Elle regroupe les anciennes régions Auvergne et Rhône-Alpes et se compose de 12 départements. Lyon est le chef-lieu de la région.
Elle est limitrophe de cinq autres régions, la Bourgogne-Franche-Comté au nord, le Centre-Val de Loire au nord-ouest, la Nouvelle-Aquitaine à l'ouest, la région Occitanie au sud-ouest et la région Provence-Alpes-Côte d'Azur au sud-est.
Elle est également limitrophe de deux pays étrangers, l'Italie, à l'est, et la Suisse, au nord-est.
Cette nouvelle région regroupe des espaces très différents les uns des autres, tant sur le plan géographique que sociologique, économique ou même culturel.
Si les anciennes régions Rhône-Alpes et Auvergne bénéficient chacune d'une cohérence liée aux axes de communication et à l'attraction de leur métropole respective, le nouvel ensemble apparaît hétérogène et a suscité une vive opposition de certains élus locaux ainsi que des populations lors de sa création.